23:59
Comentarii Adauga Comentariu

ȘTIINȚĂ. Autofagia celulelor descifrată. Modul în care celulele decid modul în care doresc să își recicleze conținutul



Modul în care celulele decid modul în care doresc să își recicleze conținutul

15 mai 2020, Universitatea Medicală și Dentară din Tokyo

Rezumat:

1 Stresul genotoxic induce defosforilarea Ulk1 la Ser637 într-o manieră dependentă de p53 / PPM1D.

2. Ulk1 defosforilat este apoi fosforilat la Ser746 de către un inițiator al necroptozei, RIPK3, și se translează la Golgi, ceea ce duce la o autofagie alternativă (stânga).

3. Semnalizarea TNF induce necroptoză, dar nu autofagie alternativă (dreapta). Credit: Departamentul de Biologie celulară patologică, Institutul de cercetare medicală, TMDU

Articol:

Autofagia este un proces de menaj prin care celulele elimină conținutul disfuncțional pentru a echilibra sursele de energie în perioadele de stres.

Acum, cercetătorii de la Tokyo Medical and Dental University (TMDU) au identificat un nou mecanism molecular prin care este activat un tip de autofagie, numit autofagie alternativă.

Într-un nou studiu publicat în Nature Communications , ei au arătat cum un situs de fosforilare specific al kinazei 1 asemănătoare proteinei Unc51 (Ulk1) este esențial pentru ca celula să meargă pe calea alternativă de autofagie.

Ca structuri vii, celulele asigură homeostazia prin efectuarea unor procese specifice prin care își construiesc și degradează conținutul.

În special în momentele de stres, de exemplu în timpul expunerii la toxine, autofagia ajută la asigurarea unui proces de rotație ordonat prin care celulele își pot recicla conținutul pentru a supraviețui.

Interesant este că procesul de autofagie poate avea loc prin mai multe mecanisme moleculare distincte, dintre care două sunt autofagie canonică și alternativă.

În timp ce proteina Ulk1 este cunoscută pentru a iniția ambele tipuri de autofagie, mecanismul prin care Ulk1 le reglementează în mod diferit a rămas neclar.

"Autofagia este un proces foarte elaborat prin care celulele își reciclează conținutul", spune autorul corespunzător al studiului Shigeomi Shimizu. „Scopul studiului nostru a fost de a înțelege modul în care Ulk1 care deține controlul asupra a două tipuri de autofagie, le reglementează în mod diferit”.

Pentru a-și atinge obiectivul, cercetătorii au folosit fibroblastele embrionare de șoarece (MEF) deficiente în proteina Atg5 pentru a opri autofagia canonică.

Expunându-le la etoposid, un reactiv dăunător ADN-ului, ele au indus apoi o autofagie alternativă.

Folosind spectrometria de masă , cercetătorii au descoperit că Ulk1 a purtat o grupare fosforil suplimentară la aminoacidul său serin în poziția 746 (Ser746; p-Ulk1746), numită și fosforilare, atunci când este expusă la etoposid, dar nu atunci când este lăsată netratată.

Prin dezvoltarea unui nou anticorp împotriva p-Ulk1746, cercetătorii au arătat apoi că proteina e localizată în complexul Golgi din celule. Complexul Golgi este un organel care participă la numeroase procese celulare, inclusiv autofagie alternativă.

"În timp ce acestea au fost deja descoperiri interesante, obiectivul nostru a fost să înțelegem dacă fosforilarea specifică a Ulk1 pe site-ul serinei 746 este necesară pentru autofagie alternativă și care kinază este responsabilă pentru această etapă de fosforilare", spune plumbul și autorul corespunzător al studiului Satoru Torii.

Pentru a analiza relația de cauzalitate dintre fosforilarea Ulk1 Ser746 și autofagia alternativă, cercetătorii au utilizat o proteină tandem fluorescentă formată din proteină fluorescentă roșie (RFP) și proteină fluorescentă verde(GFP). Deoarece GFP nu fluoresce în medii acide, proteina tandem a făcut ca autolizozomii, compartimentele celulare care sunt create în timpul autofagiei, devin roșii.

În timp ce fluorescența roșie a apărut după tratamentul cu etopozid, aceasta nu a fost generată în celulele producătoare de mutant nefosforilat Ulk1, ceea ce indică faptul că p-Ulk1746 este necesară pentru autofagie alternativă.

În continuare, cercetătorii au demonstrat că proteina kinaza 3 care interacționează cu receptorii (RIPK3), o proteină care fosforilează alte proteine ​​implicate în necroptoză, este responsabilă pentru generarea p-Ulk1746, arătând că p-Ulk1746 și autofagia alternativă au apărut în celulele normale, dar nu în celulele deficitare în RIPK3.

În mod intrigant în MEF-uri care exprimă Atg5, autofagia canonică nu a fost afectată de deficiența RIPK3, ceea ce indică faptul că p-Ulk1746 nu este implicat în autofagia canonică.

"Acestea sunt rezultate izbitoare care aruncă o nouă lumină asupra modului în care celulele reglează procesul complex de autofagie", spune Shimizu. Sperăm că descoperirile noastre vor fi de ajutor în înțelegerea rolului alternative de autofagie în biologia normală și boala.

Mai multe informații: Satoru Torii și colab., Identificarea unui situs de fosforilare pe Ulk1 necesar pentru autofagia alternativă indusă de stres genotoxic, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038 / s41467-020-15577-2

Informații din jurnal: Nature Communications

Asigurat de Tokyo University and Dental University

Necroptoza


Necroptoza este o formă programată de necroză sau moarte inflamatorie a celulelor.

În mod convențional, necroza este asociată cu moartea celulară neprogramată rezultată din deteriorarea celulară sau infiltrarea de către agenți patogeni, spre deosebire de moartea celulară ordonată programată prin apoptoză .

Descoperirea necroptozei a arătat că celulele pot executa necroza în mod programat și că apoptoza nu este întotdeauna forma preferată de moarte celulară.

Mai mult, natura imunogenă a necroptozei favorizează participarea acesteia în anumite circumstanțe, cum ar fi ajutorul în apărarea împotriva agenților patogeni de către sistemul imunitar .

Necroptoza este bine definită ca un mecanism de apărare virală, permițând celulei să sufere „sinucidere celulară” într-un mod independent de caspază. - în prezența viro-inhibitorilor de caspază -pentru a restricționa replicarea virusului.

Pe lângă faptul că este un răspuns la boală, necroptoza a fost, de asemenea, caracterizată ca o componentă a bolilor inflamatorii, cum ar fi boala Crohn , pancreatita și infarctul miocardic .

Calea de semnalizare responsabilă pentru efectuarea necroptozei este în general înțeleasă. TNFα duce la stimularea receptorului său TNFR1. Proteina de legare TNFR1 Proteina de moarte asociată TNFR TRADD și factorul TRAF2 asociat cu receptorul TNF semnalează RIPK1 care recrutează RIPK3 formând necrozomul, de asemenea, numit ripoptosom .

Fosforilarea MLKL prin ripoptozom conduce la oligomerizarea MLKL, permițând MLKL să se insereze și să permeaze membranele plasmatice și organele.

Integrarea MLKL duce la fenotipul inflamator și la eliberarea tiparelor moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), care provoacă răspunsuri imune.

Funcţie

Necroptoza este specifică vertebratelor și poate avea originea ca apărare suplimentară a agenților patogeni. Necroptoza acționează, de asemenea, ca o cale alternativă de moarte celulară „în condiții de siguranță” în cazurile în care celulele nu pot suferi apoptoză, cum ar fi în timpul infecției virale în care proteinele care semnalizează apoptoza sunt blocate de virus.

În imunitate înnăscută

Sinuciderea celulară este un mijloc eficient de a provoca răspândirea unui agent patogen în întregul organism.

În răspunsurile apoptotice la infecție, conținutul unei celule infectate (inclusiv agentul patogen) este conținut și înghițit de fagocitoză .

Unii agenți patogeni, cum ar fi citomegalovirusul uman , inhibă expresia caspazei care arestează aparatura apoptotică a celulei gazdă.

Independența de caspază a necroptozei permite celulei să ocolească activarea caspazei, scăzând timpul în care agentul patogen poate să locuiască în celulă.

Receptorii asemănătoare cu taxele (TLRs) pot semnala, de asemenea, către necrozom, ceea ce duce la necroptoză. TLRs sunt o clasă de receptori care funcționează în sistemul imunitar înnăscut pentru a recunoaște componentele conservate ale agenților patogeni, cum ar fi flagelul.

Spre deosebire de apoptoză

În apoptoză , semnalizarea extrinsecă prin intermediul receptorilor de suprafață a celulelor sau semnalizarea intrinsecă prin eliberarea citocromului c din mitocondrii duce la activarea caspazei.

Degradarea proteolitică a interiorului celulei culminează cu ambalarea rămășițelor celulelor în corpuri apoptotice, care sunt degradate și reciclate de fagocitoză .

Spre deosebire de apoptoză, necroza și necroptoza nu implică activarea caspazei. Moartea celulelor necrotice culminează cu scurgerea conținutului celulelor în spațiul extracelular, în contrast cu eliminarea organizată a conținutului celular în corpurile apoptotice.

Proces

La fel ca în toate formele de moarte ale celulelor necrotice, celulele care suferă ruptura de necroptoză și își scurg conținutul în spațiul intercelular.

Spre deosebire de necroză, permeabilizarea membranei celulare în timpul necroptozei este strict reglementată.

În timp ce multe dintre aceste mecanisme și componente ale căii sunt încă descoperite, etapele majore ale semnalizării necroptotice au fost conturate în ultimii ani.

În primul rând, stimulul extrinsec prin intermediul receptorului TNF de către TNFα semnalează recrutarea domeniului de deces asociat cu receptorul TNF (TRADD) care, la rândul său, recrutează RIPK1 .

In absenta activa Caspaza 8, RIPK1 și RIPK3 auto- și transphosphorylate reciproc, ceea ce duce la formarea unui microfilament asemănător complex numit necrosome.

Necrosomul activează apoi proteina pro-necroptotică MLKL prin fosforilare.

MLKL acționează fenotipul necrozei prin introducerea în membranele bilipide ale organelelor și membranei plasmatice care duce la expulzarea conținutului celular în spațiul extracelular.

Ruperea inflamatorie a celulei eliberează modele moleculare asociate cu daune în spațiul extracelular. Multe dintre aceste DAMP rămân neidentificate, cu toate acestea, semnalele de DAMP „mă găsesc” și „mă mănâncă” sunt cunoscute pentru a recruta celule imune la țesutul deteriorat / infectat.

Celulele necrotice sunt eliminate din sistemul imunitar printr-un mecanism numit pinocitozăsau băutul celular, care este mediat de macropinosomi, o componentă subcelulară a macrofagelor.

Acest proces este în contrast cu eliminarea celulelor apoptotice de către sistemul imunitar în care celulele sunt îndepărtate prin fagocitoză sau alimentația celulară.

Co-reglarea necroptozei și apoptozei

Studii recente au arătat o interacțiune substanțială între căile apoptozei și necroptozei.

În mai multe etape ale cascadelor de semnalizare respective, cele două căi se pot regla reciproc.

Cel mai bun exemplu caracterizat acestei coreglementării este capacitatea caspazei 8 de a inhiba formarea necrosome prin clivarea RIPK1.

În schimb, caspaza 8 de inhibare a necroptozei poate fi ocolită de utilajul necroptotic prin proteina anti-apoptotică cFLIP care inactivează caspaza 8 prin formarea unui heterodimer.

Multe componente ale celor două căi sunt, de asemenea, partajate.

Receptorul factorului de necroză tumorală poate semnala atât pentru apoptoză, cât și pentru necroptoză.

Proteina RIPK1 poate semnala, de asemenea, atât pentru apoptoză, cât și pentru necroptoză, în funcție de modificările post-translaționale mediate de alte proteine ​​de semnalizare.

Mai mult, RIPK1 poate fi reglată prin inhibitor celular al apoptozei proteinelor 1 și 2 (cIAP1, cIAP2) care polyubiquitinate RIPK1 conducând la supraviețuirea celulară prin aval NF-kB de semnalizare.

cIAP1 și cIAP2 pot fi, de asemenea, reglate de proteina pro-apoptotică SMAC (al doilea activator derivat din mitocondrii ale caspazelor) care poate cliva cIAP1 și cIAP2 conducând celula spre o moarte apoptotică.

Direcționarea organelelor

Celulele pot suferi necroptoză ca răspuns la homeostază perturbată în circumstanțe specifice.

Ca răspuns la deteriorarea ADN-ului , RIPK1 și RIPK3 sunt fosforilate și duc la deteriorarea celulei în absența activării caspazei.

Necrosomul inhibă translocazele nucleotidelor de adenină în mitocondrii pentru a scădea nivelul de ATP celular .

Decuplarea lanțului de transport mitocondrial de electroni duce la deteriorarea mitocondrială suplimentară și la deschiderea porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale, care eliberează proteinele mitocondriale în citosol. Necrosomul provoacă, de asemenea, scurgerea enzimelor digestive lizozomale în citoplasmă prin inducerea speciilor de oxigen reactiv prin JNK, producția de sfinozină și activarea calpainei prin eliberarea de calciu.

Relevanță medicală

Necroptoza a fost implicată în patologia multor tipuri de leziuni acute ale țesuturilor, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, ischemie-reperfuzie. În plus, se observă că necroptoza contribuie la ateroscleroză, pancreatită, boli inflamatorii intestinale, neurodegenerare și unele tipuri de cancer.

În transplantul de organe solide, leziunea de reperfuzie cu ischemie poate apărea atunci când sângele revine pentru țesut pentru prima dată la destinatarul transplantului.

Un contribuitor major la deteriorarea țesuturilor rezultă din activarea necroptozei reglate, care ar putea include contribuții atât din tranziția de permeabilitate, cât și din necroptoză.

Tratamentul cu medicamentul ciclosporină , care reprimă efectorul de tranziție a permeabilității mitocondriale Cyclophilin D, îmbunătățește supraviețuirea țesuturilor în principal prin inhibarea morții celulelor necrotice, mai degrabă decât funcția suplimentară ca imunosupresor.

Terapia bazată pe necroptoză

Recent, terapia cancerului bazată pe necroptoză, folosind o cale moleculară distinctivă pentru reglarea necroptozei, a fost sugerată ca o metodă alternativă pentru a depăși rezistența la apoptoză.

De exemplu, celulele necroptotice eliberează DAMP-uri extrem de imunogene , inițizând imunitatea adaptativă . Aceste celule moarte pot activa, de asemenea, NF-κB pentru a exprima citokine , recrutând macrofage .

Se știe puțin despre regulatorii negativi ai necroptozei, dar CHIP , cFLIP și FADD par a fi ținte potențiale pentru terapia bazată pe necroptoză


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

DEMISIA. Iohannis: "Mi s-a propus să fiu membru" în organizația condusă de un Bilderberg și finanțată de Soros. "Sunt bucuros să spun că-mi doresc acest lucru"

MOSTENIREA nestiuta a lui Ceausescu! America e SOCATA de ce a descoperit in Romania
ULTIMA ORA: Dusmanii tarii vor sa ascunda adevarul

TERAPIE DE ȘOC PENTRU POPULAȚIE CU GAZELE ROMÂNEȘTI. Guvernul Cioloș-Soros ne-a NENOROCIT. A liberalizat PREȚUL LA GAZE în avantajul companiilor străine înainte să plece. Preţul la gaze, mai mare cu 10% din aprilie. OMV RÂDE ȘI-ȘI FREACĂ MÂINILE

Coronavirus în lume LIVE UPDATE 10 iulie: Cica 35.000 de morți în Italia/ Anunțul specialiștilor în Sănătate despre purtatul măștii

BOMBĂ ActiveNews: "Președintele Klaus Iohannis este membru al Organizației Progresiste 'European Council of Foreign Relations' un Think-Tank fondat de GEORGE SOROS". Fluierul.ro a descoperit că ECFR e condusă de Carl Bildt MEMBRU AL GRUPULUI BILDERBERG

Ce le făcea Maria Tereza bărbaţilor cu care făcea amor. "Trăgea de o manetă şi..."

"SOLUȚIA" LUI SOROS LA CRIZA COVID. Soros vrea ca țările UE să elibereze Titluri de Stat Perpetue pentru ca popoarele UE să plătească VEȘNIC, 5 miliarde de euro dobândă în FIECARE an. Asta l-a dus mintea de speculant pe SOROS.

Avionul Egyptair prăbuşit: Analiza uneia din cutiile negre arată că s-a pronunţat cuvântul "foc"

Val de pneumonie într-o țară vecină cu China, în plină pandemie. 1772 de persoane au decedat de la începutul lunii iunie

Angajat al Biroului de presă al Guvernului Angela Merkel, suspectat de spionaj în favoarea Egiptului

A treia zi de proteste în Belgrad. Protestatarii au cerut reforme

Celula de cadre universitare neomarxiste, de la Universitatea Babes Bolyai din Cluj, finantata si propagata de Organizatiile lui Soros, s-a activat in scandalul UNATC. Apel Fluierul.ro: Opriti propaganda neocomunista in Universitatile Romanesti

SCENE DE SEX la "Mireasă pentru fiul meu"? Ce au văzut telespectatorii, la TV, a creat isterie | VIDEO

Noi dezvăluiri apar din jurnalul secret al lui Michael Jackson. De ce era obsedat regele muzicii pop

Accident grav, pe o autostradă din țară. O femeie a murit, iar soțul și cei 3 copii au fost răniți

Marea Britanie: Condamnare la închisoare pe viață pentru intenția de a ataca locații turistice din Londra

Repartizarea computerizată la liceu va avea loc vineri

Bacalaureat - etapa specială/ Vineri vor fi afișate primele rezultate

CITATUL ZILEI

Grecia adoptă o lege care reglementează protestele de stradă. Mii de oameni au ieșit pe străzile din Atena

HOROSCOP 10 IULIE: Zodiile de Apă au parte de o după-amiază romantică și o seară cu evenimente neașteptate

SUA: Michael Cohen, fostul avocat lui Donald Trump, a fost retrimis în închisoare

Inter a remizat 2 la 2 acasă la Verona. Interiștii au condus 30 de minute pe tabelă datorită autogolului lui Dimarco

FT: UE avertizează cetățenii britanici asupra efectelor expirării tranziției post-Brexit fără acord

VIDEO | Toto Tamuz a fost surprins de camerele tv într-o ipostază nerecomandată minorilor

METEO: Vremea în țară, în plin sezon estival. Estimările ANM pentru următoarele 4 săptămâni

Autoritățile plătesc cluburile de noapte și barurile din Tokyo pentru a se închide

REZULTATE BAC 2020: Notele obținute de absolvenții de liceu la sesiunea specială a examenului de Bacalaureat vor fi afișate pe edu.ro

ADMITERE LICEU 2020: Astăzi are loc repartizarea computerizată. Elevii vor afla la ce liceu au intrat

Cum să afli numărul de telefon al celor care te sună cu număr privat? Metoda de 2 minute!

Imagini XXX. Cine este vedeta surprinsă aproape goală la plajă

Oana "pro-legionara" a stârnit mânia UDMR-ului. Parlamentarii UDMR au părăsit, marţi, plenul Parlamentului la dezbaterea privind numirea unui nou Consiliu de Administraţie al TVR în semn de protest pentru numirea Oanei Stănciulescu

Încă un președinte a fost testat pozitiv pentru coronavirus. Din ce țară provine șeful de stat

Roxana Vaşniuc, agresată sexual în timp ce filma o reclamă la banane FOTO

Coronavirus: Președinta Boliviei anunță că a fost testată pozitiv

"Cireşica" s-a copt frumos. Cele mai sexy fotografii cu Nicole Cherry FOTO

UE. Vaccinul împotriva hepatitei B: Curtea de Justiție a Uniunii Europene recunoaște legătura între vaccinul Hepatitei B și îmbolnăvirile cu scleroză multiplă

Coreea de Sud: Primarul dispărut al Seulului, găsit mort

EFEMERIDE ASTRONOMICE - 10 iulie

Washingtonul aprobă vânzarea a 105 avioane F-35 către Japonia

Coronavirus în România LIVE UPDATE 10 iulie. Record de cazuri/ 1.834 persoane au decedat.

Manchester United își consolidează poziția a cincea în Premier League. "Diavolii roșii" au un avans de 6 puncte

Sevilla învinge cu 2 la 1 în deplasarea de la Bilbao. Gazdele ratează șansa să urce pe locurile care duc în Europa

Țările de la Vișegrad DEMASCĂ implicarea Rețelei Progresiste MERKEL-SOROS în protestele de la București. Iohannis, USR-ul, ONG-urile lui SOROS, Multinaționalele germano-austriece sunt indicate clar ca fiind agitatorii Marelui Miting

CASTIGATORI INSULA IUBIRII 2017, surpriză uriaşă

EFEMERIDE ASTRONOMICE - 11 iulie

Andreea Mantea a petrecut 1 mai în București. Vedeta nu a avut prea multe variante. Fanii au fost surprinși

Sex oral în pauza mare la o școală din Orăștie. Ce a pățit elevul de clasa a V-a care și-a molestat colegul în fața clasei

Anisia Gafton, ipostaze de infarct, cu chiloții la vedere. Dezmăț total | VIDEO

Co-fondatorul Festivalului de Film Sundance, condamnat pentru a doua oară pentru abuz sexual asupra unui copil

Coronavirus: Hong Kong va suspenda cursurile școlare din cauza creșterii numărului de noi cazuri

Tenis/Coronavirus: WTA își va revizui calendarul și sistemul de clasament

Cinci proiecte de antreprenoriat ale studenților din Craiova, finanțate de Ford

Noua lege privind carantina și izolarea intră azi la vot în Senat, camera decizională

BACALAUREAT 2020. Încep înscrierile pentru a doua sesiune. Noi informații despre calendarul examenului de Bacalaureat

MEC: A început licitația pentru achiziția a 250.000 de dispozitive electronice pentru elevi

Fără betoane. Investiție de sute de mii de euro în turism în case de hobbiți. Bucureștenii dau năvală în weekend

Ion Cristoiu: Până nu demult Emil Boc se gudura pe lângă Traian Băsescu. Acum se gudură pe lângă Ludovic Orban

Apel al președintelui Iohannis la unitate și al premierului Orban către autorități

Cutremur în România, la 139 de kilometri adâncime. Magnitudinea seismului de noaptea trecută


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5

Nr. de articole la aceasta sectiune: 266, afisate in 5 pagini.



ieri 05:59 CITATUL ZILEI