_ Conectarea unui ancora pe canalul minor al ADN-ului pentru a facilita expresia genelor în timpul reprogramării

În timpul reprogramării celulelor somatice înapoi în celule stem, reglarea genelor este controlată de factorii de transcripție pionier. Acestea se leagă de ADN-ul strâns ambalat pentru a-l face accesibil.

Nr5a2 este un astfel de factor de pionier care controlează activarea genomului și inițiază reprogramarea în ouăle fertilizate. Până acum, nu se știa exact cum interacționează acest factor de pionier cu ADN-ul ambalat.

Cercetătorii conduși de Kikuë Tachibana de la Institutul de Biochimie Max Planck (MPI) au descoperit acum că Nr5a2 se poate „destinde” ADN-ul din histone printr-un mecanism nou. Studiul este publicat în Nature Structural & Molecular Biology.

ADN-ul eucariotelor este compactat sub formă de cromatină, nucleozomul reprezentând o unitate structurală de bază. Este format din histone în jurul cărora ADN-ul este înfășurat ca un șir de perle și, prin urmare, este extrem de strâns ambalat. Această ambalare a informațiilor genetice restricționează accesibilitatea proteinelor care leagă ADN-ul, cum ar fi factorii de transcripție. Pentru a schimba acest lucru, factorii de transcripție specializați, numiți factori de transcripție de pionier, pot accesa ADN-ul și îl pot activa.

Kikuë Tachibana, director la MPI de Biochimie și șef al Departamentului de Totipotență, găsit deja într-un studiu anterior. studiază că Nr5a2 este un factor pionier al totipotenței care „trezește” ADN-ul embrionar la începutul vieții. În studiul lor actual, oamenii de știință au folosit o metodă de imagistică, cryo-EM, pentru a vizualiza modul în care Nr5a2 interacționează exact cu nucleozomii.

Wataru Kobayashi, primul autor al studiului, a creat imagini cu o singură particule ale Nr5a2 uman legat. la un nucleozom, cartografiind structura sa tridimensională. Acest lucru a dezvăluit că domeniul de legare la ADN al lui Nr5a2 concurează cu o ancoră minoră a canalului ADN a nucleozomului și desfășoară parțial ADN-ul din histone.

„Vă puteți imagina ca și cum Nr5a2 ar arunca o ancoră în mică întoarcere a ADN-ului și smulgându-l de histone cu toată puterea sa", spune Kobayashi.

"Diversitatea mecanismelor factorilor pionier abia începe să apară. Am descoperit că Nr5a2 slăbește canalele minore ale ADN-ului. interacțiunea histonelor prin competiție directă și induce modificări structurale în histonele de bază. Sunt necesare studii structurale suplimentare pentru a înțelege reprogramarea către totipotență de către factori de pionier", spune Kobayashi.

Împreună cu Karl Duderstadt și Anna Sappler, ei au reușit să identifice un aminoacid din Nr5a2 care este responsabil pentru legarea stabilă la nucleozom și, prin urmare, de asemenea, pentru decojirea ADN-ului. Cercetătorii speră că rezultatele lor vor oferi perspective mecaniciste asupra reprogramarii celulelor de către factorii de transcripție pionier.

Kikuë Tachibana spune: „Această lucrare a fost posibilă datorită mediului științific excelent al Institutului de Biochimie Max Planck, în special. marea colaborare cu Karl Duderstadt și sprijinul puternic din partea facilităților de bază pentru biologia structurală. Descoperirile acestui studiu oferă baza moleculară a reprogramării naturale și induse de către receptorul nuclear orfan Nr5a2."

(Fluierul)