10:19 2024-03-22 science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu

_ ARN-urile mesager cu mai multe „cozi” ar putea duce la terapii mai eficiente, spun cercetatorii

_ ARN-urile Messenger cu mai multe „cozi” ar putea duce la terapii mai eficiente, spun cercetătorii

Mesenger ARN (ARNm) a făcut un salt mare în lumina reflectoarelor publice în timpul pandemiei, datorită rolului său fundamental în mai multe vaccinuri COVID-19. Dar ARNm-urile, care sunt secvențe genetice care instruiesc organismul să producă proteine, sunt, de asemenea, dezvoltate ca o nouă clasă de medicamente. Pentru ca ARNm-urile să aibă utilizări terapeutice largi, totuși, moleculele vor trebui să reziste mai mult în organism decât cele care compun vaccinurile COVID.

Cercetătorii de la Broad Institute of MIT și Harvard și MIT au conceput un nouă structură a ARNm prin adăugarea de „cozi” multiple la moleculele care au crescut nivelul de activitate al ARNm în celule de cinci până la 20 de ori. Echipa a arătat, de asemenea, că ARNm-urile lor cu mai multe cozi au durat de două până la trei ori mai mult la animale în comparație cu ARNm nemodificat și, atunci când au fost încorporate într-un sistem de editare a genelor CRISPR, au avut ca rezultat o editare mai eficientă a genelor la șoareci.

p>Noile ARNm, raportate în Nature Biotechnology, ar putea fi utilizate pentru a trata boli care necesită tratamente de lungă durată care editează gene sau înlocuiesc proteinele defecte.

„Utilizarea ARNm în vaccinurile COVID este fantastică, ceea ce ne-a determinat să explorăm modul în care am putea extinde posibilele aplicații terapeutice pentru ARNm”, a spus Xiao Wang, autor principal al noii lucrări, membru de bază al institutului la Broad și profesor asistent de chimie la MIT.

„Am arătat că structurile nenaturale pot funcționa mult mai bine decât cele care apar în mod natural. Această cercetare ne-a dat multă încredere în capacitatea noastră de a modifica moleculele de ARNm din punct de vedere chimic și topologic.”

" Sunt cel mai încântat de faptul că această nouă formă de ARNm este atât de bine tolerată de mașinile de traducere celulară”, a spus Hongyu Chen, primul autor al lucrării și student absolvent de la MIT Chemistry în laboratorul lui Wang. „Acest lucru deschide multe noi oportunități pentru modificarea sintetică a ARNm pentru a-și extinde utilizările terapeutice.”

ARNm din vaccinurile COVID de astăzi este atât de eficient, deoarece este nevoie de foarte puține – odată injectat în organism, stimulează producția. de proteine ​​care seamănă cu părți ale virusului COVID. „Sistemul imunitar este foarte robust, deci este capabil să creeze mulți anticorpi ca răspuns la expresia tranzitorie a unei proteine ​​străine”, a spus Chen.

Dar pentru același tip de ARNm să producă suficiente proteine ​​pentru a trata bolile. care perturbă producția normală de proteine ​​esențiale, ar fi necesară o doză mult mai mare, care ar putea provoca efecte secundare toxice.

Laboratorul lui Wang este specializat în înțelegerea modului în care funcționează ARN-ul de la momentul sintezei până la momentul său. degradarea finală și eliminarea în celule. Wang, Chen și echipa lor au vrut să accepte provocarea complexă de a proiecta o structură de ARNm care ar putea fi stabilă, activă și să producă efecte terapeutice susținute în doze mici.

„Găsesc ARNm foarte fascinant, deoarece, deoarece o moleculă informațională, funcția sa este codificată de secvența sa, în timp ce stabilitatea sa este dictată de proprietățile chimice ale coloanei vertebrale", a spus Chen. „Această caracteristică le oferă chimiștilor versatilitatea de a proiecta pe scară largă structura ARNm, fără a-și face griji cu privire la schimbarea informațiilor pe care le transportă.”

Pe baza cercetărilor anterioare, Wang și Chen știau că o parte a structurii ARNm, o ramură numită coada poli(A), joacă un rol important în protejarea ARNm de degradarea în interiorul celulelor. În 2022, ei au arătat că modificarea chimică a cozii poli(A) încetinește dezintegrarea naturală a ARNm, făcându-l mai util pentru o gamă mai largă de terapii. Ei au numit acele molecule modificate „mARN-oligo conjugate” sau mocRNAs.

Pentru a construi pe această lucrare, Wang și Chen au emis ipoteza că proiectarea unei forme și mai complexe de ARNm, care conține mai multe cozi modificate de poli(A) , ar spori și mai mult efectele terapeutice ale ARNm.

În cel mai recent efort, echipa și-a creat ARNm cu mai multe cozi, le-a testat pe celule umane și a descoperit că au susținut traducerea ARNm mult mai mult decât ARNm natural și mocRNA, producând de până la 20 de ori mai multe proteine. pe doză de-a lungul timpului.

În experimentele cu șoareci, cercetătorii au descoperit că doar o doză de ARNm cu mai multe cozi a dus la producția de proteine ​​care a durat până la 14 zile - aproape dublu față de durata de viață demonstrată de tehnologiile anterioare de ARNm.

Ei și-au folosit, de asemenea, mARN-ul cu mai multe cozi pentru a codifica proteina Cas9 de tăiere a ADN-ului ca parte a sistemului de editare a genelor CRISPR-Cas9 și l-au testat la șoareci pentru a edita gene legate de colesterolul ridicat, Pcsk9 și Angptl3. . Ei au descoperit că doar o singură doză de ARNm Cas9 cu mai multe cozi ar putea induce niveluri mai mari de editare a genelor, ceea ce duce la scăderea colesterolului care circulă în sânge, în comparație cu animalele tratate cu ARNm Cas9 de control.

Wang și Chen sunt acum concentrat pe a face mai scalabil procesul de sinteză și purificare a mARN-ului cu mai multe cozi. De asemenea, ei aruncă o privire mai atentă asupra modului în care modificările ARNm afectează interacțiunea dintre stabilitatea și activitatea sa terapeutică.

„Vrem să vedem unde altceva putem proiecta structura ARNm pentru a crește eficiența”, a spus Chen, adăugând că sunt, de asemenea, interesați de modificări care ar îmbunătăți rata la care celulele pot scana și traduce instrucțiunile ARNm.

(Fluierul)

Inapoi